Cyanidresistente Atmung, AOX & Cancer / Cyanide resitant respiration, AOX & Cancer Rudolf Schittenhelm, Journal of Alternative Thinking,Volume 1, 2020, 1- 6
Cyanidresistente Atmung, AOX & Krebs Cyanide resistant respiration, AOX & Cancer
Zusammenfassung
Cyanidresistente Atmung findet sich in nahezu allen biologischen Organismen und erfolgt optional über die Alternative Oxidase, kurz AOX genannt. In der Atmungskette ermöglicht AOX einen, von der Cytochrom-c-Oxidase getrennten, cyanidresistenten Oxidase-Weg mit verminderter ATP-Erzeugung.
In diesem Artikel wird die These aufgestellt, dass Krebszellen diesen AOX- Stoffwechselweg obligat nutzen als epigenetische Folge von unphysiologischen Belastungen wie zum Beipiel mit Schwermetallen oder anderweitigem, zellulären Stress. Aus der dargestellten These ergibt sich ein theoretischer Fundus von neuen Krebstherapien durch AOX- Hemmung mit neu zu entwickelnden Therapien – sowohl medikamentös als auch nicht-medikamentös. Zudem wird gezeigt, dass bereits bestehende Krebstherapien eine AOX- Hemmung – ohne Kenntnis des AOX- Wirkungszusammenhanges - nutzen.
Summary
Cyanide-resistant respiration can be found in almost all biological organisms and is optionally carried out via the alternative oxidase, or AOX for short. In the respiratory chain, AOX enables a cyanide-resistant oxidase pathway, separate from cytochrome c oxidase, with reduced ATP production.
In this article, the hypothesis is put forward that cancer cells use this AOX pathway as an epigenetic consequence of unphysiological stress such as heavy metals or other cellular stress. This thesis results in a theoretical pool of new cancer therapies by AOX inhibition with new therapies to be developed - both drug and non-drug. It is also shown that existing cancer therapies use AOX inhibition without knowledge of the AOX effect.
1. Einleitung
1.1 Der AOX- Stoffwechselweg
Der Stoffwechselweg der alternativen Oxidase ist in der Literatur in verschiedenen Organismen von Bakterien, Pilzen, Pflanzen, Malaria- verursachenden Plasmodien (40), Protozoen bis hin zu menschlichen Zellen beschrieben (1, 2, 6, 8, 9, 11, 19, 20, 12, 20, 21 22, 23, 24, 25, 26).
Eine aktuelle Literaturstelle (42) beschreibt AOX- Hemmung als mögliches Mittel gegen Pilzkontamination von Nahrungsmitteln mit Aspergillus niger, welcher das cancerogene Aflatoxin produziert. Auch bei der Behandlung der Afrikanischen Trypanosomiasis (Schlafkrankheit) wird als Angriffspunkt die AOX vorgeschlagen mittels des Antibiotikums Ascofuranon.
Das Exprimieren des alternativen AOX-Stoffwechselweges ist als «stress-bedingt» bekannt, z.B. in Hefe durch Cyanid, Antimycin A (3).
Die Expression der AOX scheint epigentisch möglich zu sein, also ohne DNA- Mutation. Eine interessante, phänotypische Änderung durch Exprimieren phylogenetisch vorhandener, historischer Gensequenzen mittels statischer, elektrischer Felder als unphysiologische Belastung ist übrigens in einem Patent beschrieben (4).
1.2 Schlüsselexperiment
Ein einfach reproduzierbares Experiment mit Hefezellen (Sacharomyces cerevisiae) ist die «Erzeugung» des Phänotyps mit cyanidresistenter Atmung (3).
Auf Petrischalen mit Laktatmedium werden haploide Wildtyp-Hefezellen in Gegenwart von Kaliumcyanid (Vorsicht: Bildung von gasförmigem, hochgiftigen HCN möglich!) ausgestrichen und bei Raumtemperatur inkubiert. Die so erhaltenen Zellen zeigen cyanidresistente Atmung und gleichzeitig zusätzliche Eigenschaften, die denen von Krebszellen homolog sind, nach welchen aber nicht selektioniert wurde. Diese sind :
1.2.1 Drastisch erhöhte Zellteilungsrate1.2.2 Temperatursensitivität1.2.3 Fehlende Reversionsrate zum ursprünglichen Wildtyp1.2.4 Verlust interzellulärer Kommunikation (in Hefe keine Paarung und Sporulation desalpha- und a- Typs analog zum «asozialen», invasiven Wachstum von Krebszellen)1.2.5 Erhöhte c- AMP-Spiegel (erhöhtes NMR- Phosphodiestersignal)1.2.6 Stereospezifische Verwertung von L(+) -Laktat.
Mutationsfördernde Agentien (Ethidiumbromid, UV-Licht) ergeben keine Änderung des erhaltenen Anteils an cyanidresistenten Hefezellen, weshalb die Cyanidresistenz als nicht muationsbedingt bewertet werden muss, sondern als eine Änderung des Phänotyps.
In späteren Veröffentlichungen (19, 20, 12, 20, 21 22, 23, 24, 25, 26). wurde cyanidresistente Atmung letztendlich als Stoffwechselweg der Alternativen Oxidase, kurz AOX genannt, in nahezu allen Organismen gefunden.
1.3 Fragen und Antworten
Warum teilen sich Krebszellen so schnell? Warum infiltrieren sie als Tumore anderes Gewebe oder bilden Hämoblastosen aus? Warum sind Krebszellen immortal und temperatursensitiv?
Antwort: Krebszellen verhalten sich wie AOX- aktivierte Zellen!
Wie erfolgt die Aktivierung der AOX, durch Mutation, durch Onkogene?
Antwort: Aktivierung dieses Phänotyps erfolgt ohne Mutation durch epigenetische Effekte wie Freilegung und Aktivierung «alter» Gensequenzen aufgrund unphysiologischer Belastungen, «unphysiological loads».
Beide Antworten gründen auf den folgenden Thesen und können Basis neuer Krebstherapien und einer effektiven Krebsprophylaxe werden.
2. Thesen
2.1. Krebszellen nutzen obligat den AOX- Stoffwechselweg
Krebszellen nutzen zur Energiegewinnung den alternativen Oxidase, AOX- Stoffwechselweg. Dieser Stoffwechselweg ist für Krebszellen obligat, irreversibel, phänotypischer Natur und durch epigenetische Effekte bedingt durch das Exprimieren phylogenetisch vorhandener, historischer Gensequenzen.
2.2. Unphysiologische Belastungen initiieren den AOX-Stoffwechselweg
Unphysiologische Belastungen, «unphysiological loads», sind der Grund für das zelluläre Exprimieren der AOX- verantwortlichen Gene. Hierzu gehören alle Stress- auslösenden Belastungen chemischer, physilalischer, biologischer bis hin zur geistig- seelischen Natur . Belastungen sind falsche Ernährungs- und Lebensweise, toxische Einfüsse, wie durch Schwermetalle, Pestizide, Viren, ionisierende Strahlen , aber auch seelisch-geistige Konfliktbelastungen mit körperlich sich manifestierenden Stressfolgen.
3. Überlegungen zu Thesen und Therapien
3.1 AOX ist entscheidendes Angriffsziel in der Krebstherapie
Krebserkrankungen sind mittels AOX als Angriffsziel gezielt behandelbar . Dies kann mit neu zu entwickelnden aber auch mit bereits altbekannten Arzneimitteln und Therapien auf materieller (Arzneimittel) und auf immaterieller Ebene (autonomes Nervensystem) geschehen . AOX ist das über den Therapieerfolg entscheidende Angriffsziel, weil mit der AOX- Hemmung vitale Funktionen der Krebszellen ausgeschaltet werden.
3.2 Hemmung der AOX in der Krebstherapie
Es existieren bereits sowohl zugelassene Therapien als auch «off Label» - Therapien, die beide vielleicht ohne Kenntnis über die Zusammenhänge mit AOX als Angriffsziel angewendet werden. Hier einige Therapien und Substanzen mittels AOX- Hemmung:
3.2.1 Phenylbenzamide (=Benzanilide), (26), wie
3.2.1.1 Imatinib, zugelassenes Arzneimittel als Glivec®, Tyrokinase-Inhibitorgegen chronisch myeloische Leukämie, CML und gastrointestinalenStromatumoren.
3.2.1.2 Masitinib, zugelassenes Tierarzneimittel als Masicet® als Tyrosinkinase-Inhibitor zur Therapie von Mastzelltumoren bei Hunden; Zulassungen inder Humanmedizin wurden bisher abgelehnt.
3.2.2 Antioxidative Polyphenole, wie
3.2.2.1 Resveratrol (27), z.B. aus Traubenkernen,
3.2.3 Hydroxamsäuren, wie
3.2.3.1 Salicylhdroxamsäure (27),
3.2.3.2 Vorinostat, zugelassenes Arzneimittel als Zolinza® in den USA bei T-Zell-
Lymphom,
3.2.4 Antibiotika, wie
3.2.4.1 Antimycin A (27),
3.2.4.2 Ascofuranon (17),
3.2.5 Malariamittel, wie
3.2.5.1 Chloroquin (36) als Resochin zugelassen bei Malaria und
Arthritis,antineoplasmatische Wirkung siehe (37),
3.2.5.2 Atovaquone (39) zugelassenes Malariamittel
3.2.6 Apoptose- Induktoren, Disulfiram (34), zugelassenes Arzneimittel als
Antabus® bei Alkoholabhängigkeit, Studien liegen vor bei Prostata- und
Brustkrebs (33),
3.2.7 Vermeidung der AOX- Aktivierung durch Stressreduktion
3.2.7.1 Therapie der unphysiologischen Belastung in der Biologischen Medizin mittels
Entgiftung, Entsäuerung, Darmflora- Aufbau,Immunstimmulation,
orthomolekularer Substitution, nebenwirkungsarme Therapien der Isopathie
und weiteres (41), als Gegenpol zur «wissenschaftlichen» Medizin
3.2.7.2 Therapie des autonomen Nervensystems durch Body- Mind- Therapie,
Holistic Pulsing, Biomeditation, «Konfliktolyse», Lebensumorientierung,
«Da ward ein roter Leu ...» (29).
«One smile a day keeps the doctor away» - frei nach (38).
4. Verifikation und Schlussbemerkung
Die dargelegte AOX- These bietet neue, nebenwirkungsarme Krebstherapien durch AOX- Hemmung an. Der Schwerpunkt bei der Krebstherapie sollte neben der AOX- Hemmung auch auf Prävention durch Minimierung der «unphysiological loads» auf allen Ebenen liegen.
Aus der dargelegten AOX- These lassen sich folgende Voraussagen ableiten, welche den Wahrheitsgehalt der These unterstützen werden:
I AOX ist temperatursensitiv (s. 1.2..4), was ohne Wissen dieses Zusammenhanges in der Hyperthermie als onkologische Therapie schon Anwendung findet.
II AOX verstoffwechselt stereospezifisch Laktat (s. 1.2..6) bei erhöhtem c- AMP- Spiegel (s. 1.2.5).
III In der Zukunft werden weitere AOX- Hemmer als onkologisch wirksame Agentiien bzw. Therapien gefunden werden – wobei AOX- Hemmer- Mechanismen auch in unserem Bewusstsein verankert sind, z.B. in Form einer «Konfliktolyse».
Eine abschliessende Verifikation der AOX- These erfordert eine genaue Überprüfung des zellulären Krebsstoffwechsels auf AOX- Aktivität hin. Diese könnte direkt oder indirekt auch diagnostisch genutzt werden. Zukünftige experimentelle Ergebnisse zu AOX und Krebsgeschehen werden zu weiteren Erkenntnissen führen.
Introduction
1.1 The AOX metabolic pathway
The metabolic pathway of alternative oxidase is described in the literature in various organisms from bacteria, fungi, plants, malaria-causing plasmodia (40), protozoa to human cells (1, 2, 6, 8, 9, 11, 19, 20, 12, 20, 21 22, 23, 24, 25, 26).
A recent literature review (42) describes AOX inhibition as a possible agent against fungal contamination of food with Aspergillus niger, which produces the carcinogenic aflatoxin. Also in the treatment of African trypanosomiasis (sleeping sickness), AOX is suggested as a target for the antibiotic Ascofuranon.
The expression of the alternative AOX pathway is known to be "stress-related", e.g. in yeast by cyanide, antimycin A (3).
The expression of AOX seems to be epigenetically possible, i.e. without DNA mutation. An interesting, phenotypic change by expressing phylogenetically existing, historical gene sequences by means of static, electrical fields as unphysiological stress is described in a patent (4).
1.2 Key experiment
An easily reproducible experiment with yeast cells (Sacharomyces cerevisiae) is the "generation" of the phenotype with cyanide resistant respiration (3).
Wild type haploid yeast cells are spread out on Petri dishes with lactate medium in the presence of potassium cyanide (caution: formation of gaseous, highly toxic HCN is possible!) and incubated at room temperature. The resulting cells show cyanide-resistant respiration and at the same time additional properties that are homologous to those of cancer cells, but according to which they were not selected. These are :
1.2.1 Drastically increased cell division rate1.2.2 Temperature sensitivity1.2.3 Lack of reversion rate to the original wild type1.2.4 Loss of intercellular communication (in yeast no mating and sporulation of the alpha- and a-type analogous to the "antisocial" invasive growth of cancer cells)1.2.5 Increased c- AMP levels (increased NMR phosphodiester signal)1.2.6 Stereospecific utilization of L(+) lactate.
Mutation promoting agents (ethidium bromide, UV light) do not change the obtained proportion of cyanide resistant yeast cells, therefore cyanide resistance must be evaluated as a change in phenotype rather than mutation.
In later publications (19, 20, 12, 20, 21 22, 23, 24, 25, 26). cyanide-resistant respiration was finally found as a metabolic pathway of the Alternative Oxidase, AOX for short, in almost all organisms.
1.3 Questions and answers
Why do cancer cells divide so quickly? Why do they infiltrate other tissue as tumors or form hemoblastoses? Why are cancer cells immortal and temperature-sensitive?
Answer: Cancer cells behave like AOX-activated cells!
How does the activation of AOX, by mutation, by oncogenes occur?
Answer: This phenotype is activated without mutation by epigenetic effects such as exposure and activation of "old" gene sequences due to unphysiological loads.
Both answers are based on the following theses and can become the basis for new cancer therapies and effective cancer prophylaxis.
2. Theses
2.1 Cancer cells obligatory use the AOX metabolic pathway
Cancer cells use the alternative oxidase, AOX metabolic pathway, to produce energy. This metabolic pathway is obligatory for cancer cells, irreversible, phenotypic in nature and due to epigenetic effects caused by the expression of phylogenetically present, historical gene sequences.
2.2 Unphysiological stress initiates the AOX pathway
Unphysiological loads are the reason for the cellular expression of the genes responsible for AOX. These include all stress-inducing loads of a chemical, physical, biological and even mental and spiritual nature. Stresses are wrong nutrition and way of life, toxic influences, such as heavy metals, pesticides, viruses, ionizing radiation, but also mental and spiritual conflicts with physically manifesting stress consequences.
3. considerations to theses and therapies
3.1 AOX is a decisive target in cancer therapy
Cancers can be treated specifically with AOX as a target. This can be done with newly developed but also with already known drugs and therapies on a material (drugs) and immaterial level (autonomous nervous system). AOX is the decisive target for the success of the therapy, because AOX inhibition eliminates vital functions of the cancer cells.
3.2 Inhibition of AOX in cancer therapy
There are already both approved therapies and "off label" therapies - both of which may be used without knowledge of the relationship with AOX as a target. Here are some therapies and substances using AOX inhibition:
3.2.1 Phenylbenzamides (=benzanilides), (26), as
3.2.1.1 Imatinib, approved drug as Gleevec®, tyrokinase inhibitor against chronic myeloid leukemia, CML and gastrointestinal stromal tumors.
3.2.1.2 Masitinib, approved veterinary medicinal product as Masicet® as tyrosine kinase inhibitor for the treatment of mast cell tumors in dogs; approvals in human medicine have been rejected so far.
3.2.2 Antioxidative polyphenols, such as
3.2.2.1 Resveratrol (27), e.g. from grape seeds,
3.2.3 Hydroxamic acids, like
3.2.3.1 Salicylhdroxamic acid (27),
3.2.3.2 Vorinostat, approved drug as Zolinza® in the USA for T-cell therapy
lymphoma,
3.2.4 Antibiotics, such as
3.2.4.1 Antimycin A (27),
3.2.4.2 Ascofuranon (17),
3.2.5 Malaria drugs, such as
3.2.5.1 Chloroquine (36) approved as Resochin for malaria and
Arthritis,antineoplasmic effect see (37),
3.2.5.2 Atovaquone (39) approved antimalarial agent
3.2.6 Apoptosis inducers, disulfiram (34), approved drug as
Antabus® for alcohol addiction, studies are available for prostate and
breast cancer (33),
3.2.7 Avoidance of AOX activation by stress reduction
3.2.7.1 Therapy of unphysiological stress in biological medicine by means of
Detoxification, deacidification, intestinal flora development, immune stimulation,
orthomolecular substitution, therapies of isopathy with few side effects
and others (41), as an antipole to "scientific" medicine
3.2.7.2 Therapy of the autonomic nervous system by body-mind therapy,
Holistic Pulsing, biomeditation, "conflictolysis", life reorientation,
"A red ... " (29).
"One smile a day keeps the doctor away" - freely after (38).
4. Verification and final remark
The presented AOX- thesis offers new cancer therapies with few side effects by AOX- inhibition. In addition to AOX inhibition, the focus in cancer therapy should also be on prevention by minimizing the "unphysiological loads" at all levels.
The following predictions can be deduced from the AOX- thesis, which will support the truth of the thesis:
I AOX is temperature-sensitive (see 1.2..4), which is already used in hyperthermia as an oncological therapy without knowledge of this connection.
II AOX metabolises lactate stereospecifically (see 1.2..6) at elevated c-AMP levels (see 1.2.5).
III In the future, further AOX inhibitors will be found as oncologically effective agents or therapies - whereby AOX inhibitor mechanisms are also anchored in our consciousness, e.g. in the form of "conflictolysis".
A final verification of the AOX- thesis requires an exact examination of the cellular cancer metabolism for AOX- activity. This could also be used directly or indirectly for diagnostic purposes. Future experimental results on AOX and cancer incidence will lead to further insights.
Literaturverzeichnis - Bibliography:
(1) A novel and stress adaptive alternative oxidase derived from alternative splicing of duplicated exon in oyster Crassostrea virginica Ming Liu, Ximing Guo , Scientific Reports volume 7, Article number: 10785 (2017)
(2) The alternative oxidase, a tool for compensating cytochrome c oxidase deficiency in human cells. Dassa EP, Dufour E, Goncalves S, Jacobs HT, Rustin P. Physiol Plant. 2009 Dec;137(4):427-34. doi: 10.1111/j.1399-3054.2009.01248.x. Epub 2009 Apr 25. PMID: 19493305
(3) Schittenhelm, R.,Untersuchungen über den Einfluss von Kerngenen auf die Reifung mitochondrieller Transkripte sowie auf den mitochondriellen Energiestoffwechselin Hefe, Dissertation Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg 1987, S. 116- 120
(4) "Reaction of aquatic animals to electric fields. Sensitivity of trout and carp to an electric current and content of biogenic monoamines in their tissues during various seasons of the year "PATENTSCHRIFT, Verbessertes Fischzuchtverfahren, 03.03.93 Patentblatt 93/09, Veröffentlichungsnummer : 0 351357B1, Anmeldenummer: 89810461.7, Anmeldetag : 15.06.89, 03.03.93 Patentblatt 93/09
Patentinhaber : CIBA-GEIGY AG, Klybeckstrasse 141, CH-4002 Basel (CH), Erfinder : Ebner, Guido, Schürch, Heinz
(5) Sluse FE, Jarmuszkiewicz W (1998). "Alternative oxidase in the branched mitochondrial respiratory network: an overview on structure, function, regulation, and role". Braz. J. Med. Biol. Res. 31 (6): 733–47. doi:10.1590/S0100-879X1998000600003. PMID 9698817.
(6) McDonald AE, Amirsadeghi S, Vanlerberghe GC (2003). "Prokaryotic orthologues of mitochondrial alternative oxidase and plastid terminal oxidase". Plant Mol. Biol. 53 (6): 865–76. doi:10.1023/B:PLAN.0000023669.79465.d2. PMID 15082931.
(7) Atteia A, van Lis R, van Hellemond JJ, Tielens AG, Martin W, Henze K (2004). "Identification of prokaryotic homologues indicates an endosymbiotic origin for the alternative oxidases of mitochondria (AOX) and chloroplasts (PTOX)". Gene. 330: 143–8. doi:10.1016/j.gene.2004.01.015. PMID 15087133.
(8) Moore AL, Siedow JN (1991). "The regulation and nature of the cyanide-resistant alternative oxidase of plant mitochondria". Biochim. Biophys. Acta. 1059 (2): 121–40. doi:10.1016/S0005-2728(05)80197-5. PMID 1883834.
(9) Juszczuk IM, Rychter AM (2003). "Alternative oxidase in higher plants" (PDF). Acta Biochim. Pol. 50 (4): 1257–71. doi:10.18388/abp.2003_3649. PMID 14740012.
(10) Vanlerberghe GC, McIntosh L (1997). "Alternative oxidase: From Gene to Function". Annual Review of Plant Physiology and Plant Molecular Biology. 48: 703–734. doi:10.1146/annurev.arplant.48.1.703. PMID 15012279.
(11) Ito Y, Saisho D, Nakazono M, Tsutsumi N, Hirai A (1997). "Transcript levels of tandem-arranged alternative oxidase genes in rice are increased by low temperature". Gene. 203 (2): 121–9. doi:10.1016/S0378-1119(97)00502-7. PMID 9426242.
(12) Maxwell DP, Wang Y, McIntosh L (1999). "The alternative oxidase lowers mitochondrial reactive oxygen production in plant cells". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96 (14): 8271–6. doi:10.1073/pnas.96.14.8271. PMC 22224. PMID 10393984.
(13) Chaudhuri M, Ott RD, Hill GC (2006). "Trypanosome alternative oxidase: from molecule to function". Trends Parasitol. 22 (10): 484–91. doi:10.1016/j.pt.2006.08.007. PMID 16920028.
(14)Clarkson AB, Bienen EJ, Pollakis G, Grady RW (1989). "Respiration of bloodstream forms of the parasite Trypanosoma brucei brucei is dependent on a plant-like alternative oxidase" (PDF). J. Biol. Chem. 264 (30): 17770–6. PMID 2808350.
(15) Nihei C, Fukai Y, Kita K (2002). "Trypanosome alternative oxidase as a target of chemotherapy". Biochim. Biophys. Acta. 1587 (2–3): 234–9. doi:10.1016/s0925-4439(02)00086-8. PMID 12084465.
(16) Grady RW, Bienen EJ, Dieck HA, Saric M, Clarkson AB (1993). "N-n-alkyl-3,4-dihydroxybenzamides as inhibitors of the trypanosome alternative oxidase: activity in vitro and in vivo" (PDF). Antimicrob. Agents Chemother. 37 (5): 1082–5. doi:10.1128/aac.37.5.1082. PMC 187903. PMID 8517695.
(17) Minagawa N, Yabu Y, Kita K, Nagai K, Ohta N, Meguro K, Sakajo S, Yoshimoto A (1997). "An antibiotic, ascofuranone, specifically inhibits respiration and in vitro growth of long slender bloodstream forms of Trypanosoma brucei brucei". Mol. Biochem. Parasitol. 84 (2): 271–80. doi:10.1016/S0166-6851(96)02797-1. PMID 9084049.
(18) Ya bu Y, Yoshida A, Suzuki T, Nihei C, Kawai K, Minagawa N, Hosokawa T, Nagai K, Kita K, Ohta N (2003). "The efficacy of ascofuranone in a consecutive treatment on Trypanosoma brucei brucei in mice". Parasitol. Int. 52 (2): 155–64. doi:10.1016/S1383-5769(03)00012-6. PMID 12798927.
(19) Miguez M, Reeve C, Wood PM, Hollomon DW (2004). "Alternative oxidase reduces the sensitivity of Mycosphaerella graminicola to QOI fungicides". Pest Manag. Sci. 60 (1): 3–7. doi:10.1002/ps.837. PMID 14727735.
(20) Avila-Adame C, Köller W (2003). "Impact of alternative respiration and target-site mutations on responses of germinating conidia of Magnaporthe grisea to Qo-inhibiting fungicides". Pest Manag. Sci. 59 (3): 303–9. doi:10.1002/ps.638. PMID 12639047.
(21) Berthold DA, Stenmark P (2003). "Membrane-bound diiron carboxylate proteins". Annual Review of Plant Biology. 54: 497–517. doi:10.1146/annurev.arplant.54.031902.134915. PMID 14503001.
(22) Berthold DA, Andersson ME, Nordlund P (2000). "New insight into the structure and function of the alternative oxidase". Biochim. Biophys. Acta. 1460 (2–3): 241–54. doi:10.1016/S0005-2728(00)00149-3. PMID 11106766
(23) Berthold DA, Voevodskaya N, Stenmark P, Gräslund A, Nordlund P (2002). "EPR studies of the mitochondrial alternative oxidase. Evidence for a diiron carboxylate center". J. Biol. Chem. 277 (46): 43608–14. doi:10.1074/jbc.M206724200. PMID 12215444.
(24) Affourtit C, Albury MS, Crichton PG, Moore AL (2002). "Exploring the molecular nature of alternative oxidase regulation and catalysis". FEBS Lett. 510 (3): 121–6. doi:10.1016/S0014-5793(01)03261-6. PMID 11801238
(25)Allotopic expression of a mitochondrial alternative oxidase confers cyanide resistance to human cell respiration EMBO Reports 7(3):341-5 · April 2006, Gerrit A J Hakkaart, Emmanuel P Dassa, How ard T Jacobs
(26) Phenylbenzamide derivatives as alternative oxidase inhibitors: Synthesis, molecular properties, Journal of Molecular Structure, Volume 120815, May 2020, Article 127903 Paulo C. S. Costa, Mario R. O. Barsottini, Maria L. L. Vieira, Bárbara A. Pires, Silvana A. Rocco
(27) Alternative Oxidase Inhibitors as Antiparasitic Agents Against Scuticociliatosis Parasitology, 2014 Sep;141(10):1311-21. Epub 2014 May 14, Natalia Mallo, Jesus Lamas, Jose M Leiro
(28) Metabolic features and regulation of the healing cycle—A new model for chronic disease pathogenesis and treatment, Robert K.Naviaux, MitochondrionVolume 46, May 2019, Pages 278-297
(29) Faust I, Johann Wolfgang von Goethe, Paralipomena. Dünndruckausgabe Insel-Verlag Leipzig 1909
(30) Catalase and alternative oxidase cooperatively regulate programmed cell death induced by β-glucan elicitor in potato suspension cultures, Masashi Mizuno, Yasuomi Tada, Kimitaka Uchii, SachikoKawakami,ShigeyukiMayama Planta volume 220, pages849–853(2005)
(31) Anti-tumor effect of β-glucan from Lentinus edodes and the underlying mechanism, Hui Xu, Siwei Zou, Xiaojuan Xu, Lina Zhang , Scientific Reports, volume 6, Article number: 28802 (2016)
(32)The effects of β-glucan on human immune and cancer cells, Godfrey Chi-Fung Chan,, Wing Keung Chan,, Daniel Man-Yuen Sze, J Hematol Oncol. 2009; 2: 25.
(33) High-Throughput Cell-Based Screening of 4910 Known Drugs and Drug-like Small Molecules Identifies Disulfiram as an Inhibitor of Prostate Cancer Cell Growth. Kristiina Iljin, Kirsi Ketola, Paula Vainio, Pasi Halonen, Pekka Kohonen, Clinical Cancer Research. Band 15, Nr. 19, 1. Oktober 2009, S. 6070–6078, doi:10.1158/1078-0432.ccr-09-1035.
(34) Disulfiram Inhibition of the Alternative Respiratory Pathway in Plant Mitochondrial ScoTT D.GROVER AND GEORGE G.LATIES Department of Biology and Molecular Biology Institute,UniversityofCalifornia,Los Angeles,California 90024, PlantPhysiol.(1981)68,393-400
(35) V. R. Solomon, H. Lee: Chloroquine and its analogs: a new promise of an old drug for effective and safe cancer therapies. In: European journal of pharmacology. Band 625, Nummer 1–3, Dezember 2009, S. 220–233, doi:10.1016/j.ejphar.2009.06.063, PMID 19836374 (Review)
(36) The cytochrome bc 1 complex as an antipathogenic target, Nicholas Fisher, Brigitte Meunier, Giancarlo A. Biagini, FEBS Letters 23 June 2020 https://doi.org/10.1002/1873-3468.13868
(37) Chloroquine and hydroxychloroquine for cancer therapy, Gwenola Manic, Florine Obrist, Guido Kroemer, Ilio Vitale & Lorenzo Galluzzi, Molecula¬Cellular Oncology , 2, 2014
(38) Elizabeth Mary Wright, Rustic Speech and Folklore, 1913
(39) Alternative oxidase inhibitors potentiate the activity of atovaquone against Plasmodium falciparum, Antimicrob Agents Chemother, 1999 Mar, 43(3), 651-4 A
(40) Plasmodium falciparum: cyanide-resistant oxygen consumption, Exp.Parasitol., 1997, Oct, 87(2) 112-20, A D Murphy 1 , J E Doeller, B Hearn, N Lang-Unnasch
(41) Biologische Medizin,Dr.mrd.Thomas Rau, Fona Verlag AG in CH-5600 Lenzburg), 2009, ISBN 978-3-03780-389-9
(42) Alternative Oxidase: A Potential Target for Controlling Aflatoxin Contamination and Propagation of Aspergillus flavus, Fei Tian, Sang Yoo Lee; So Young Woo, Hyang Sook Chun, Mini Review Article, Front. Microbiol., 17 March 2020
(43) Magae J, Hayasaki J, Matsuda Y, Hotta M, Hosokawa T, Suzuki S, Nagai K, Ando K, Tamura G (1988). "Antitumor and antimetastatic activity of an antibiotic, ascofuranone, and activation of phagocytes". J. Antibiot. 41 (7): 959–65.